设计减少了脱靶毒性的发生，并带来卓越的疗效及良好的安全性。 抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）是近年来肿瘤精准治疗领域的热点之一，它是一类通过特定的连接子（linker）将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物（载药）偶联起来的靶向生物药剂（图1）[1]。ADC的设计理念源于20世纪初化疗之父、诺贝尔生理及医学奖得主Pual Ehrilich教授提出的“魔术子弹”（magic bullet）理论，希望药物可以借助引导系统输送到特定靶向部位发挥作用[2]。如今，ADC药物以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中[1]。与传统化疗药物相比，ADC显著降低了细胞毒性药物的全身毒性，使它们蜕变为“魔术子弹”的核心部件，扩大了药物的应用范围，并提高了复合治疗指数，扩大了治疗窗（图1）[3]。 图1. ADC药物的独特结构及作用机制，可提高治疗指数 ADC的概念被提出以后，经历了漫长的发展期，直到2000年，才有首个ADC药物Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）被FDA批准用于治疗急性髓系白血病[3]。由于后期被证实没有明显的临床疗效，且存在较严重的安全性问题，Gemtuzumab ozogamicin被撤市[3,4]。随后经历了11年的空窗期，到2011年才有第二款ADC药物上市[5]。此后，ADC药物的研究迅速火热起来，越来越多的ADC药物获批上市。截至2021年10月，全球已有14款ADC药物上市，此外，还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中[1,6-8]。 ADC药物虽增大了细胞毒性药物的安全窗，但仍存在安全担忧。ADC将单克隆抗体、连接子及细胞毒性药物三种成分偶联在一起，这三种组分的相互影响使得ADC的生化特性相对于单个组分发生了变化，并产生显著不同的毒性谱[9]。为了更清晰地了解ADC药物的毒性作用，我们可将之分为在靶毒性（on-target toxicity）和脱靶毒性（off-target toxicity）。 ADC药物的在靶毒性 ADC药物的靶抗原多为肿瘤细胞高表达蛋白，其在正常组织细胞中也可能有不同程度的表达。因此，ADC药物在靶向肿瘤细胞并杀伤肿瘤细胞的同时，也可能与表达靶抗原的正常细胞结合，从而攻击正常细胞造成正常组织器官损伤，这就是ADC的在靶毒性。ADC的在靶毒性与ADC药物整体、抗体及靶点有关[9]。 在靶毒性大大阻碍了ADC药物的研发进程[9]。例如，针对CD44v6 的ADC药物Bivatuzumab mertansine由一种抗人CD44v6 抗体与DM1偶联而成，因Ⅰ期临床研究中患者出现致命的表皮坏死松解症而终止研发[10]。研究发现角膜和扁桃体中的角质形成细胞和上皮细胞中也存在 CD44v6表达[11]，这可能导致了Bivatuzumab mertansine的皮肤毒性。其他偶联DM1的ADC药物在临床上没有表现出类似的毒性[12]。 另一个ADC在靶毒性的典型例子就是抗HER2药物的心脏毒性。心脏毒性是抗HER2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降，偶尔表现为充血性心力衰竭 (CHF) [13]。抗HER2药物的心脏毒性可能与HER2信号通路在心肌细胞功能中发挥的重要作用有关[13]。但有趣的是，相较于单独的曲妥珠单抗，T-DM1和T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201这两种包含了曲妥珠单抗的ADC药物报告的心脏毒性发生率较低，而相关机制尚未明晰[3]。 EMILIA研究中，T-DM1组LVEF下降＞15%或LVEF＜50%的发生率为1.7%，长期随访结果显示，≥3级心功能不全发生率＜1%[14]。KATHERINE研究中，T-DM1组心脏事件的发生率为0.1%[15]。此外，一项纳入来自7项研究的1961例晚期HER-2阳性乳腺癌患者的汇总分析显示，接受T-DM1治疗的患者中，任何种类心脏事件的发生率（3.37%）以及任何级别充血性心力衰竭或3~4级LVEF下降的发生率（0.71%）均较低，且79%的患者在停止治疗后心脏事件好转[16]。 T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201与T-DM1的心脏毒性相似，在DESTINY-Breast01研究中，3名患者出现无症状的LVEF下降，且患者在治疗中断后康复或正在康复；没有与 LVEF下降相关的心力衰竭事件[17]。DESTINY-Breast04研究中未出现射血分数下降的病例[18]。T-DM1与DS-8201的头对头Ⅲ期DESTINY-Breast03研究也显示，两组LVEF的发生率均较低（图2）[19]。 图2. DESTINY-Breast03研究中LVEF的发生率 此外，具有不同载药的HER2靶向ADC药物DS-8201 和tRAStuzumab duocarmazine（SYD985）均会导致间质性肺炎（ILD），并且在T-DM1甚至曲妥珠单抗上也能观察到较小程度的这种毒性[3]。HER2靶向ADC药物的肺毒性产生的机制尚未阐明[3]，可能与HER2在肺上的表达有关。 ADC药物的脱靶毒性 ADC的脱靶毒性指未表达靶抗原的器官/细胞中出现的药物毒性[9]，它是大多数现有ADC药物不良反应的主要原因[3]。多种机制可导致ADC出现脱靶毒性，如ADC偶联物的不稳定性导致载药在血液系统中提前释放、ADC药物被正常细胞非特异性摄取或ADC的抗体与正常细胞产生非特异性结合等，其中ADC偶联物的不稳定性是主要原因[9]。因此，ADC的脱靶毒性主要受连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等因素影响[1]，针对每种ADC药物应密切关注相对特异性的脱靶毒性。 连接子 连接子是维持ADC药物在体循环中的稳定性和释放载药的重要组分。理想的连接子应在ADC药物达到靶标肿瘤细胞前保持稳定，并且在进入肿瘤细胞后高效释放细胞毒性药物[9]。不稳定的连接子会导致ADC药物在血液循环中提前释放细胞毒性药物，并可能引起不良的全身毒性。 连接子的不稳定性是第一代ADC药物，如Gemtuzumab ozogamicin失败的主要原因[20]。随着ADC药物研发水平的提高，新一代ADC药物的连接子稳定性也不断提高。目前最受关注的ADC药物之一DS-8201使用优化的基于GGFG四肽的可裂解连接子，它可被蛋白酶选择性切割，与传统氨基苄基连接子相比，疏水性更低，在循环血液中更稳定[21,22]。 一项临床前研究使用HER2阳性细胞及鼠移植瘤模型，分析了DS-8201的结构、抗肿瘤活性、细胞膜渗透性、动物体内临床前药代动力学情况、体内稳定性、ADCC效应及安全性等[23]。研究结果显示，在人、猴、大鼠、小鼠血浆中，DS-8201在21天的释放率不到4%，人血浆中释放率约2%（图3）。这些结果说明DS-8201的连接子在血液循环中高度稳定，脱落率极低。 图3. DS-8201在人、猴、大鼠、小鼠血浆中的释放率 该研究也发现，DS-8201与总体抗体代谢相似，而且仅注射后短时间内在猕猴血浆中检测出低剂量游离DXd，说明游离DXd半衰期短（图4左）[23]。此外，一项纳入24例乳腺癌或胃癌/胃食管连接部癌患者的Ⅰ期剂量爬坡试验也显示，患者注射DS-8201后血液中游离DXd浓度极低，且代谢迅速（图4右）[24]。 图4. 游离DXd的半衰期短 另一方面，DS-8201释放的载药DXd与细胞膜具有良好亲和力，可渗透至周围细胞，并发挥高效的旁观者效应，杀伤旁邻肿瘤细胞，这也是DS-8201的关键作用机制[22]。上述动物及临床研究均显示游离的DXd半衰期很短，即使有很强的细胞膜通透性，但被快速代谢，从而控制可能的脱靶毒性。因此，DS-8201的旁观者效应仅杀伤旁邻肿瘤细胞而对远处细胞无影响（图5），这也保证了DS-8201高活性下的安全性[25]。 图5. DS-8201的旁观者效应仅杀伤旁邻肿瘤细胞而对远处细胞无影响 载药本身的药物毒性 ADC的脱靶毒性与载药本身的药物毒性相关。具有相同靶点的ADC药物载药不同时，其毒性谱也会有所不同。例如，T-DM1与DS-8201均通过曲妥珠单抗靶向HER2，而T-DM1载药为微管蛋白抑制剂DM1，主要不良反应为血液毒性的血小板减少症[15]；而且该不良反应在中国人群中发生率似乎更高，KATHERIN研究中国人群亚组分析显示，中国人群中≥3级血小板减少症的发生率为21.6%，远高于总人群的5.7%[26]。DS-8201载药为拓扑异构酶I抑制剂DXd，DESTINY-Breast03研究结果显示，主要不良反应表现在血液毒性及恶心、呕吐等胃肠道不适（图6）[19]。 图6. DESTINY-Breast03研究中≥20%患者发生的药物相关TEAE 同样地，具有相同载药的不同ADC可能有相似的毒性。对现有ADC数据的荟萃分析表明，与靶抗原无关，载药MMAE与贫血和/或中性粒细胞减少症及周围神经病变相关，DM1与血小板减少症和肝毒性相关，MMAF和DM4与眼部毒性相关[3]。例如，无论ADC靶标如何，载药为MMAF的ADC都会出现眼部毒性，但载药为MMAE的ADC不会；无论连接子类型如何，几乎所有载药为DM4的ADC都观察到眼部毒性[3]。 ADC药物的毒性管理 不同抗体、连接子、载药的ADC药物的不良反应不同，因此，针对不同ADC药物应密切关注其特异性的不良反应，给予个体化的安全性管理，以降低不良反应对患者预后和生活质量的影响[1]。 作为新一代ADC的代表，DS-8201的毒性总体来说可控。DS-8201常见的≥3级不良反应包括中性粒细胞减少症、贫血和恶心等血液系统及消化道毒性[27]。此外，ILD是DS-8201治疗过程中需要特殊关注的不良反应，但DESTINY-Breast01及DESTINY-Breast03研究中DS-8201组≥3级ILD的发生率均＜1%[19, 27]。故对于DS-8201治疗过程中出现的不良反应，可通过对症用药、剂量调整等方式进行安全性管理，进一步推动和优化DS-8201的临床应用。 随着对ADC毒性谱认知的不断深入，未来ADC的分子结构设计将更加合理，体内稳定性将持续改善，从而降低毒副作用、提高药效活性，为肿瘤患者带来新的希望（未经平台允许不可以转载和使用文章内容）。 专家介绍 张聚良 教授 空军军医大学西京医院甲乳血管外科 中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员 中国医师协会乳腺疾病专业委员会委员 中国医药教育协会乳腺专业委员会委员 中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会委员 陕西省抗癌协会青年委员会副主任委员 陕西省保健协会肿瘤防治专业委员会常委 陕西省保健协会乳腺癌MDT学组副组长 1. 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，等, 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）. 中国医学前沿杂志（电子版）. 2021; 13(1): 1-15. 2. 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